Semaglutyd skuteczniejszy od dulaglutydu w leczeniu cukrzycy typu 2

Czy semaglutid redefiniuje leczenie cukrzycy typu 2?

Semaglutid w porównaniu z dulaglutidem wiąże się z mniejszym ryzykiem zgonu i zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z cukrzycą typu 2, jak wykazało wieloośrodkowe, retrospektywne badanie obserwacyjne wykorzystujące globalną platformę danych zdrowotnych TriNetX. Cukrzyca typu 2 stanowi jeden z najistotniejszych czynników ryzyka chorób sercowo-naczyniowych, w tym zgonu i niewydolności serca. Wcześniejsze badania kliniczne wykazały, że agoniści receptora peptydu glukagonopodobnego-1 (GLP-1 RA) poprawiają wyniki sercowo-naczyniowe, jednak dowody bezpośredniego porównania między różnymi GLP-1 RA w warunkach rzeczywistych pozostają niewystarczające.

Badanie to porównało ryzyko zgonu z wszelkich przyczyn i wyników sercowo-naczyniowych u pacjentów z cukrzycą typu 2 leczonych semaglutidem w porównaniu z dulaglutidem. Platforma TriNetX zapewnia analizę danych z rzeczywistej praktyki klinicznej, wykorzystując elektroniczną dokumentację medyczną (EHR) ponad 250 milionów pacjentów z ponad 130 organizacji opieki zdrowotnej na całym świecie. Do badania włączono pacjentów w wieku ≥18 lat z cukrzycą typu 2 (ICD-10; E11) od 1 stycznia 2018 r. do 31 grudnia 2021 r. Grupę ekspozycyjną zdefiniowano jako rozpoczęcie leczenia semaglutidem po rozpoznaniu cukrzycy typu 2, a grupę kontrolną jako rozpoczęcie leczenia dulaglutidem.

Pierwotnym punktem końcowym był zgon z jakiejkolwiek przyczyny w okresie 3-letniej obserwacji. Drugorzędowe punkty końcowe obejmowały ostry zawał mięśnia sercowego (ICD-10: I21), udar mózgu (zawał mózgu lub nieurazowy krwotok śródmózgowy) (ICD-10: I61, I63) lub ostrą niewydolność serca (ICD-10: I50.21, I50.23, I50.31, I50.33, I50.41, I50.43, I50.811, I50.813). Aby zmniejszyć potencjalne efekty zakłócające w porównaniu między grupami, zastosowano metodę propensity score matching (PSM), dopasowując pacjentów jeden do jednego.

Badacze uwzględnili 30 różnych czynników jako potencjalne czynniki zakłócające, w tym wiek, płeć, BMI, rasę, rozpoznania (niewydolność serca, choroba niedokrwienna serca, przebyty zawał mięśnia sercowego, migotanie i trzepotanie przedsionków, nadciśnienie tętnicze, dyslipidemia, przewlekła choroba nerek, zawał mózgu), stosowane leki (beta-blokery, diuretyki, antagoniści receptora mineralokortykoidowego, inhibitory ACE, ARB, sakubitryl, statyny, metformina, pochodne sulfonylomocznika, inhibitory SGLT2, insulina) oraz parametry laboratoryjne (ciśnienie skurczowe i rozkurczowe, GFR, hemoglobina, albumina, cholesterol LDL, HbA1c).

Z początkowej populacji 4 691 652 pacjentów z cukrzycą typu 2, 657 057 otrzymywało GLP-1 RA, z czego 231 075 otrzymywało semaglutid, a 189 103 dulaglutid. Po PSM każda grupa obejmowała 171 105 pacjentów. Wyjściowe charakterystyki kliniczne były dobrze zrównoważone między grupami, ze wszystkimi standaryzowanymi różnicami średnich (SMD) poniżej 0,10, co wskazuje na nieistotne nierównowagi między grupami.

Jakie korzyści sercowo-naczyniowe obserwuje się przy leczeniu semaglutidem?

3-letnia skumulowana częstość zgonów z wszelkich przyczyn była znacząco niższa u pacjentów otrzymujących semaglutid niż u tych, którzy otrzymywali dulaglutid (4,2% [4 073/171 105] vs 5,6% [6 789/171 105]; log-rank P < 0,001). Ryzyko zgonu z jakiejkolwiek przyczyny u pacjentów otrzymujących semaglutid w porównaniu z tymi, którzy otrzymywali dulaglutid, było istotnie niższe (HR 0,75; 95% CI 0,72-0,78). Podobnie pacjenci otrzymujący semaglutid mieli mniejsze prawdopodobieństwo wystąpienia ostrego zawału mięśnia sercowego (5,2% vs 5,6%; HR 0,94; 95% CI 0,91-0,97), udaru mózgu (5,8% vs 6,4%; HR 0,90; 95% CI 0,87-0,93) i ostrej niewydolności serca (5,3% vs 6,1%; HR 0,88; 95% CI 0,85-0,91).

Analizy podgrup wykazały, że z wyjątkiem podgrupy z GFR poniżej 30 ml/min/1,73m², 3-letnia skumulowana częstość zgonów z wszelkich przyczyn była znacząco niższa u pacjentów otrzymujących semaglutid niż u tych, którzy otrzymywali dulaglutid, niezależnie od wieku, płci, BMI, HbA1c, GFR, wcześniejszego zawału mięśnia sercowego lub udaru mózgu, niewydolności serca i nadciśnienia tętniczego. Dodatkowa analiza podgrup stratyfikowana według stosowania inhibitorów SGLT2, z ostrą niewydolnością serca jako punktem końcowym, wykazała, że semaglutid był związany z niższym ryzykiem ostrej niewydolności serca u pacjentów nieprzyjmujących inhibitorów SGLT2, a trend był spójny z tymi przyjmującymi inhibitory SGLT2.

Wcześniejsza metaanaliza badań oceniających wyniki sercowo-naczyniowe dla GLP-1 RA wykazała, że leki z tej grupy zmniejszają ryzyko poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) o 12%, hospitalizacji z powodu niewydolności serca o 9% i zgonów z wszystkich przyczyn o 12%. Badanie SUSTAIN 7 (faza 3b) wykazało, że semaglutid był skuteczniejszy od dulaglutidu w poprawie kontroli glikemii i redukcji masy ciała. Wcześniejsze badania wykorzystujące analizę metaregresji sieciowej również wykazały, że semaglutid poprawia kontrolę glikemii i redukcję masy ciała w porównaniu z dulaglutidem.

W rozwoju semaglutidu podawanego raz w tygodniu, oporność na degradację DPP-4 została zwiększona przez zastąpienie alaniny w pozycji 8 przez Aib (kwas 2-aminoizobutyrowy). Dodatkowo wprowadzono modyfikacje poprawiające wiązanie albuminy i wydłużające okres półtrwania w krążeniu. Te zmiany strukturalne zaowocowały lekiem długo działającym i wysoce skutecznym. W rozwoju dulaglutidu alanina w pozycji 8 w natywnej sekwencji GLP-1 została zastąpiona waliną, a peptyd połączono z domeną Fc immunoglobuliny G, aby nadać oporność na degradację DPP-4. Ze względu na dużą masę cząsteczkową klirens nerkowy został zminimalizowany, umożliwiając dawkowanie raz w tygodniu. Nie przeprowadzono bezpośredniego porównania między semaglutidem a dulaglutidem pod względem oporności na degradację DPP-4 lub okresu półtrwania w osoczu.

Badanie SUSTAIN 7 porównało efekty semaglutidu i dulaglutidu podawanych raz w tygodniu na redukcję HbA1c i masy ciała. Semaglutid 0,5 mg porównano z dulaglutidem 0,75 mg, a semaglutid 1,0 mg z dulaglutidem 1,5 mg. Przy wszystkich dawkach semaglutid znacząco obniżał poziom HbA1c i masę ciała w porównaniu z dulaglutidem. Badanie PIONEER 10 porównało doustny semaglutid i dulaglutid pod względem redukcji HbA1c i masy ciała. Doustny semaglutid w dawkach 3 mg, 7 mg i 14 mg porównano z dulaglutidem 0,75 mg. Doustny semaglutid 14 mg znacząco obniżał poziom HbA1c i masę ciała w porównaniu z dulaglutidem 0,75 mg.

Populacja włączona do badania SUSTAIN 7 była w wieku 55-56 lat, 43-46% stanowiły kobiety, z HbA1c 8,2-8,3% i BMI 33,1-33,7 kg/m². Populacja w badaniu PIONEER 10 była w wieku 57-61 lat, 22-32% stanowiły kobiety, z HbA1c 8,2-8,4% i BMI 25,8-26,3 kg/m². W przeciwieństwie do tego, populacja dopasowana metodą PS w obecnym badaniu miała średni wiek 59,3 lat, 50,4-50,8% stanowiły kobiety, z HbA1c 8,6-8,7% i BMI 35,1-35,2 kg/m². Populacja badana była więc starsza, miała wyższy odsetek kobiet, wyższe poziomy HbA1c i wyższe BMI w porównaniu do wcześniejszych badań klinicznych porównujących semaglutid i dulaglutid.

Czy wynik badania zmienia decyzje terapeutyczne?

Obecne badanie wykazało, że semaglutid był istotnie związany ze zmniejszeniem liczby zgonów z wszystkich przyczyn i zdarzeń sercowo-naczyniowych w porównaniu z dulaglutidem. W oparciu o wyniki tego badania, wraz z ustaleniami z badań SUSTAIN 6 i 7 oraz badania PIONEER 10, dane sugerują, że populacja, dla której semaglutid może być odpowiedni, mogłaby zostać rozszerzona, aby uwzględnić starszych pacjentów z podwyższonym HbA1c i wyższym BMI.

Wyniki analiz podgrup z badań FLOW, SELECT, STEP-HFpEF i STEP-HFpEF DM wykazały, że semaglutid ma tendencję do większej skuteczności u młodszych pacjentów, osób z wyższym BMI, wyższym GFR i niższym poziomem HbA1c. Wyniki analizy podgrup w tym badaniu były podobne. Podczas gdy wszystkie wyżej wymienione badania kliniczne były kontrolowane placebo, obecne badanie było bezpośrednim porównaniem z dulaglutidem jako aktywnym komparatorem. W warunkach rzeczywistych semaglutid wykazał trendy zgodne z tymi obserwowanymi w poprzednich badaniach klinicznych w porównaniu z aktywnym komparatorem, co dodatkowo wzmacnia istniejące dowody przemawiające za jego stosowaniem.

Kluczową zaletą tego badania jest walidacja wyników badań klinicznych w warunkach rzeczywistych przy użyciu dużej wielkości próby. Chociaż korzystne efekty agonistów receptora GLP-1 (GLP-1 RA) są często opisywane jako efekty klasowe, istnieją różnice między poszczególnymi preparatami pod względem kontroli glikemii i redukcji masy ciała. Dlatego porównanie ich ochronnego działania na układ sercowo-naczyniowy stanowi ważne pytanie badawcze. Bezpośrednie porównanie między semaglutidem a dulaglutidem stanowi główną zaletę tego badania.

Badanie ma kilka ograniczeń. Po pierwsze, zbierało informacje z elektronicznej dokumentacji medycznej, a diagnozy opierały się na kodach ICD-10. Nie jest to zatem diagnoza definicyjna, na przykład przy użyciu zmodyfikowanych kryteriów Framingham do rozpoznania niewydolności serca. Po drugie, każdy czynnik zebrany jako czynnik zakłócający i przedstawiony w charakterystyce pacjenta pochodził z danych od 1 miesiąca przed dniem indeksowym do dnia 0. Ze względu na różnicę do 1 miesiąca, dane mogą nie odzwierciedlać stanu pacjenta w dniu indeksowym. Po trzecie, platforma TriNetX używana w tym badaniu nie mogła rozróżnić między semaglutidem podawanym raz w tygodniu a doustnym semaglutidem. Dlatego należy zauważyć, że skuteczność semaglutidu w tym badaniu reprezentuje średni efekt obu formulacji. Na podstawie wyników badań SUSTAIN 7 i PIONEER 10 możliwe jest, że wyniki tego badania mogą nie być bezpośrednio uogólnione na pacjentów otrzymujących doustny semaglutid w dawkach 3 mg i 7 mg. Wreszcie, istniało ograniczenie dotyczące dopasowania PS użytego w analizie wyników. Chociaż uwzględniono jak najwięcej czynników zakłócających w dopasowaniu PS, nie skorygowano nieznanych lub niemierzalnych czynników zakłócających.

W podsumowaniu, w tym wieloośrodkowym, retrospektywnym badaniu obserwacyjnym semaglutid był związany z niższym 3-letnim ryzykiem zgonu z wszelkich przyczyn, ostrego zawału mięśnia sercowego, udaru mózgu i ostrej niewydolności serca w porównaniu z dulaglutidem u pacjentów z cukrzycą typu 2. Wyniki sugerują, że semaglutid może być preferowanym wyborem spośród agonistów receptora GLP-1 w redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego u pacjentów z cukrzycą typu 2, oferując klinicystom cenne dowody do kierowania decyzjami terapeutycznymi. Konieczne są dodatkowe prospektywne badania obserwacyjne i randomizowane badania kontrolowane w celu potwierdzenia tych wyników.

Podsumowanie

Badanie przeprowadzone na dużej grupie pacjentów z cukrzycą typu 2 wykazało znaczącą przewagę semaglutydu nad dulaglutydem w zakresie redukcji ryzyka sercowo-naczyniowego. W trzyletniej obserwacji semaglutyd wykazał niższą częstość zgonów z wszelkich przyczyn (4,2% vs 5,6%) oraz zmniejszone ryzyko wystąpienia ostrych zdarzeń sercowo-naczyniowych, w tym zawału mięśnia sercowego, udaru mózgu i ostrej niewydolności serca. Efekty te były widoczne niezależnie od wieku, płci, BMI i innych czynników, z wyjątkiem pacjentów z GFR poniżej 30 ml/min/1,73m². Wyniki te, potwierdzone na dużej próbie w warunkach rzeczywistych, sugerują, że semaglutyd może być preferowanym wyborem spośród agonistów receptora GLP-1 w leczeniu cukrzycy typu 2, szczególnie u pacjentów z podwyższonym ryzykiem sercowo-naczyniowym.