Dulaglutyd jako nowa nadzieja w leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego

Czy GLP-1 rewolucjonizuje leczenie UC?

Dulaglutide – agonista receptora GLP-1 jako potencjalna terapia w wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego: wyniki badań przedklinicznych

Wrzodziejące zapalenie jelita grubego (UC) należy do grupy przewlekłych chorób zapalnych jelit (IBD) o złożonej patofizjologii, obejmującej czynniki genetyczne, immunologiczne i środowiskowe. Charakterystyczną cechą UC jest ciągły stan zapalny błony śluzowej, rozciągający się od odbytnicy do proksymalnej części okrężnicy. Pacjenci z UC cierpią na liczne objawy, w tym gorączkę, zmęczenie, utratę wagi oraz krwawą biegunkę, która stanowi jeden z najbardziej charakterystycznych symptomów tej choroby.

Choć dokładna przyczyna UC pozostaje nieznana, w patofizjologii tej choroby istotną rolę odgrywają takie mechanizmy jak: infiltracja neutrofili, wysokie stężenia cytokin prozapalnych oraz reaktywne formy tlenu (ROS), które nasilają stan zapalny. Obecnie stosowane terapie UC, w tym 5-aminosalicylany, leki immunosupresyjne, kortykosteroidy i terapie biologiczne, nie są skuteczne u wszystkich pacjentów, a ponadto wiążą się z niekorzystnymi działaniami niepożądanymi i wysokimi kosztami leczenia.

W świetle tych ograniczeń, naukowcy poszukują nowych opcji terapeutycznych. Szczególnie interesującym kierunkiem badań są substancje, które mogą naśladować naturalny proces gojenia ran i regeneracji tkanek. W tym kontekście, hormon peptydowy glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1), wydzielany przez komórki L jelita, zyskuje coraz większą uwagę. GLP-1 znany jest przede wszystkim z regulacji metabolizmu glukozy, jednak najnowsze badania wskazują na jego potencjalne działanie przeciwzapalne, kardioprotekcyjne i neuroprotekcyjne.

“Nasze badanie jest pierwszym, które wykazuje potencjalny efekt terapeutyczny dulaglutydu (Dula) w eksperymentalnie wywołanym zapaleniu okrężnicy u szczurów” – podkreślają autorzy badania.

Dulaglutide (Dula) jest długodziałającym agonistą receptora GLP-1 o 90% homologii z ludzkim GLP-1, zatwierdzonym przez FDA w 2014 roku. Posiada wydłużony okres półtrwania (5 dni) i wykazuje silne działanie przeciwzapalne w różnych modelach chorobowych. Celem omawianego badania było zbadanie potencjalnych korzyści terapeutycznych Dula w modelu zapalenia okrężnicy wywołanego kwasem octowym (AA) u szczurów oraz wyjaśnienie mechanizmów leżących u podstaw tego działania.

W badaniu wykorzystano 56 samców szczurów Sprague-Dawley, które podzielono na siedem grup eksperymentalnych. Grupę kontrolną stanowiły szczury otrzymujące fizjologiczny roztwór soli, podczas gdy grupę chorobową utworzyły zwierzęta, którym podano doodbytniczo kwas octowy (AA). Pozostałe grupy otrzymywały: sam Dula (grupa kontrolna leku), standardowy lek przeciwzapalny sulfasalazynę (SLZ) przed podaniem AA, oraz Dula w trzech różnych dawkach (50, 100 i 150 μg/kg) przed indukcją zapalenia za pomocą AA.

Model eksperymentalny opierał się na doodbytniczym podaniu kwasu octowego, który powoduje protonację i migrację cząsteczek AA do mikroflory okrężnicy. Prowadzi to do zniszczenia nabłonka okrężnicy, zwiększonego napływu bakterii do blaszki właściwej oraz stymulacji aktywowanych enterocytów do produkcji różnych cytokin. AA jest silnym induktorem stanu zapalnego, prowadzącym do produkcji cytokin prozapalnych, takich jak interleukina-6 (IL-6), czynnik jądrowy kappa B (NF-κB) i interferon-γ (IFN-γ), co ostatecznie skutkuje owrzodzeniem i uszkodzeniem błony śluzowej.

Jakie mechanizmy leżą u podstaw działania dulaglutydu?

Wyniki badania wykazały, że Dula w znaczący sposób łagodziło objawy zapalenia okrężnicy wywołanego przez AA. Szczury otrzymujące Dula, zwłaszcza w wyższych dawkach (100 i 150 μg/kg), wykazywały mniejsze uszkodzenia tkanki okrężnicy, co potwierdzono zarówno w ocenie makroskopowej, jak i w badaniu histopatologicznym. Zaobserwowano również zmniejszenie masy okrężnicy oraz stosunku masy do długości, co wskazuje na redukcję obrzęku i stanu zapalnego.

Analiza histopatologiczna wykazała, że Dula zmniejszał nacieki komórek zapalnych, hiperplazję gruczołów oraz utratę komórek kubkowych w okrężnicy. Szczególnie istotne wyniki uzyskano w grupie otrzymującej najwyższą dawkę Dula (150 μg/kg), gdzie obserwowano niemal całkowitą ochronę przed owrzodzeniami i minimalną infiltrację komórek zapalnych. Badacze zastosowali szczegółową ocenę histopatologiczną, uwzględniającą stopień zapalenia, utratę komórek kubkowych, hiperplazję gruczołów oraz owrzodzenia, co pozwoliło na dokładną kwantyfikację efektu terapeutycznego.

Jakie mechanizmy stoją za ochronnym działaniem Dula? Badanie wykazało, że lek ten działa wielokierunkowo:

1. Redukcja stresu oksydacyjnego – Dula znacząco zwiększał poziom całkowitej zdolności antyoksydacyjnej (TAC), zredukowanego glutationu (GSH) i dysmutazy ponadtlenkowej (SOD), jednocześnie obniżając poziom malondialdehydu (MDA) – markera peroksydacji lipidów. “Nasze wyniki pokazują, że dulaglutyd wykazuje silne działanie antyoksydacyjne, szczególnie widoczne przy wyższych dawkach” – komentują badacze. W grupie otrzymującej najwyższą dawkę Dula (150 μg/kg), zaobserwowano wzrost poziomów TAC, GSH i SOD odpowiednio o 1,99, 2,84 i 1,66 razy w porównaniu do grupy z AA, przy jednoczesnym zmniejszeniu poziomu MDA o 62,07%.

2. Zwiększenie ekspresji GLP-1 – Dula, jako analog GLP-1, podwyższał poziom endogennego GLP-1 w tkance okrężnicy, co mogło przyczyniać się do poprawy architektury nabłonka i zmniejszenia stanu zapalnego. Podanie AA spowodowało znaczący spadek poziomu GLP-1 w okrężnicy o 74,91% w porównaniu do grupy kontrolnej, podczas gdy leczenie Dula w dawkach 50, 100 i 150 μg/kg zwiększało ten poziom odpowiednio 1,75, 2,63 i 3,16 razy w porównaniu do grupy z AA.

3. Wzmocnienie bariery jelitowej – Leczenie Dula zwiększało ekspresję czynnika trefoilowego-3 (TFF-3), który odgrywa kluczową rolę w regeneracji i naprawie błony śluzowej jelita oraz regulacji połączeń ścisłych, zmniejszając przepuszczalność nabłonka jelitowego. TFF-3 jest głównie wydzielany wraz z muciną MUC2 w komórkach kubkowych jelita. W badaniu poziom TFF-3 był znacząco obniżony (o 65,02%) w grupie z AA, natomiast podanie Dula w dawkach 50, 100 i 150 μg/kg zwiększało jego poziom odpowiednio 1,07, 1,68 i 2,07 razy.

4. Modulacja szlaków zapalnych – Dula obniżał poziomy cytokin prozapalnych, w tym interleukiny-6 (IL-6) i interferonu-γ (IFN-γ), oraz hamował aktywację czynnika jądrowego kappa B (NF-κB) – głównego regulatora odpowiedzi zapalnej. Analiza immunohistochemiczna wykazała znacznie wyższą ekspresję NF-κB i IL-6 w grupie z AA, która była istotnie zmniejszona po podaniu Dula, szczególnie w dawkach 100 i 150 μg/kg. Poziom IFN-γ był podwyższony 6,10 razy w grupie z AA, a leczenie Dula w dawkach 50, 100 i 150 μg/kg zmniejszało ten poziom odpowiednio o 28,90%, 51,25% i 60,45%.

5. Regulacja szlaku TGF-β1/PI3K/AKT – Dula zmniejszał nadmierną aktywację szlaku transformującego czynnika wzrostu-β1 (TGF-β1) oraz fosforylację kinazy 3-fosfatydyloinozytolu (PI3K) i kinazy białkowej B (AKT), co przyczyniało się do ograniczenia stanu zapalnego. Podanie AA zwiększyło poziom TGF-β1 7,07 razy w porównaniu do grupy kontrolnej, podczas gdy leczenie Dula w dawkach 100 i 150 μg/kg zmniejszało ten poziom odpowiednio o 45,64% i 58,12%. Podobnie, poziomy PI3K i AKT były podwyższone 3,67 i 2,77 razy w grupie z AA, a podanie Dula w dawce 150 μg/kg zmniejszało je odpowiednio o 59,86% i 49,53%.

Ponadto, Dula skutecznie obniżał poziomy dehydrogenazy mleczanowej (LDH) i białka C-reaktywnego (CRP) w surowicy – dwóch ważnych markerów stanu zapalnego i uszkodzenia tkanek. Poziomy LDH i CRP były podwyższone 2,99 i 9,88 razy w grupie z AA, a leczenie Dula w dawce 150 μg/kg zmniejszało je odpowiednio o 50,42% i 81,23%. Co ciekawe, przy najwyższej dawce (150 μg/kg), efekt przeciwzapalny Dula był porównywalny lub nawet lepszy niż w przypadku standardowej terapii sulfasalazyną.

Czy obiecujące wyniki przełożą się na praktykę kliniczną?

Czy te obiecujące wyniki przedkliniczne mogą przełożyć się na nowe opcje terapeutyczne dla pacjentów z UC? “Nasze badanie sugeruje, że zwiększenie poziomu GLP-1 poprzez podawanie dulaglutydu może być potencjalną strategią terapeutyczną w zapobieganiu i leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego” – piszą autorzy badania.

Należy jednak pamiętać, że są to wstępne wyniki z modelu zwierzęcego, które wymagają potwierdzenia w badaniach klinicznych. Konieczna jest ocena bezpieczeństwa, tolerancji i skuteczności Dula u pacjentów z UC. Szczególnie interesujące byłoby zbadanie, czy lek ten może promować gojenie błony śluzowej – kluczowy cel terapeutyczny w IBD.

Badanie to otwiera nowe perspektywy w leczeniu chorób zapalnych jelit, sugerując, że leki pierwotnie opracowane do leczenia cukrzycy typu 2, takie jak agoniści receptora GLP-1, mogą mieć szersze zastosowanie terapeutyczne. Wyniki te wpisują się w rosnący trend badań nad plejotropowym działaniem GLP-1, wykraczającym poza regulację metabolizmu glukozy.

Dla lekarzy klinicystów zajmujących się pacjentami z IBD, badanie to stanowi interesującą perspektywę nowego podejścia terapeutycznego, które mogłoby uzupełnić istniejące opcje leczenia. Czy Dula znajdzie miejsce w arsenale leków stosowanych w UC? Na to pytanie odpowiedzą przyszłe badania kliniczne, na które z niecierpliwością czeka środowisko medyczne.

Podsumowanie

Badania przedkliniczne wykazały, że dulaglutyd (Dula), długodziałający agonista receptora GLP-1, może być skuteczny w leczeniu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. W modelu zapalenia okrężnicy u szczurów lek wykazał znaczące działanie przeciwzapalne, szczególnie w wyższych dawkach. Mechanizm działania Dula opiera się na redukcji stresu oksydacyjnego, zwiększeniu ekspresji GLP-1, wzmocnieniu bariery jelitowej poprzez regulację czynnika TFF-3 oraz modulacji szlaków zapalnych. Lek skutecznie obniżał poziomy markerów stanu zapalnego, w tym IL-6, IFN-γ i NF-κB, a jego efektywność przy najwyższej dawce była porównywalna lub lepsza niż standardowa terapia sulfasalazyną. Choć wyniki są obiecujące, konieczne jest przeprowadzenie badań klinicznych w celu potwierdzenia skuteczności i bezpieczeństwa terapii u pacjentów z UC.